MIASTENIA GRAVIS

04/05/2011 12:25

Miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune da porção pós-sináptica da junção neuromuscular, caracterizada  por  fraqueza  futuante  que  melhora  com  o  repouso  e  piora  com    exercício,  infecções, menstruação, ansiedade, estresse emocional e gravidez.

A fraqueza pode ser limitada a grupos musculares específcos  (músculos oculares,  faciais, bulbares) ou ser generalizada.
A crise miastênica é defnida por insufciência respiratória associada a fraqueza muscular grave.
A  incidência de MG varia de 1-9 por milhão, e a prevalência, de 25-142 por milhão de habitantes, havendo discreto predomínio em mulheres.
A  idade de  início é bimodal, sendo os picos de ocorrência em torno de 20-34 anos para mulheres e de 70-75 anos para homens.
Na maioria  dos  pacientes, MG  é  causada  por  anticorpos  antirreceptores  de  acetilcolina  (Ach). O papel destes anticorpos na etiologia de MG foi claramente estabelecido nos anos 70, quando a plasmaférese provou ser efcaz na  remoção dos anticorpos e na consequente melhora  funcional por mais de 2 meses.
Verifcam-se também alterações anatômicas bem estabelecidas, tais como aumento do tamanho da junção neuromuscular e diminuição do comprimento da membrana pós-sináptica.
Por se tratar de doença de caráter autoimune, outras afecções de mesma natureza podem coexistir em  paciente  com  diagnóstico  de  MG,  devendo  ser  rastreadas  de  forma  racional,  especialmente  hipo/hipertireoidismo e doença do timo. Setenta por cento dos pacientes têm hiperplasia de timo e aproximadamente 10%  apresentam  timoma  –  com  potencial  para  comportamento maligno  –,  sendo  este mais  comum  em pacientes com 50-70 anos de idade. Artrite reumatoide,  lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, aplasia de células vermelhas, colite ulcerativa e doença de Addison podem ocorrer concomitantemente com MG.
As complicações clínicas mais importantes de MG são tetraparesia e insufciência respiratória (crise miastênica). A mortalidade dos pacientes é extremamente baixa (1,7 por milhão da população geral), graças aos avanços na área do Intensivismo.

Frequentemente  há  queixa  de  ptose  palpebral,  visão  borrada  ou  diplopia,  particularmente  após  uma sessão de leitura ou ao fnal do dia. O envolvimento da musculatura ocular externa estará presente em 90%-95% dos casos em algum momento da doença. Uma maneira de aumentar a sensibilidade da detecção deste achado é pedir ao paciente que olhe para cima de forma sustentada ou abra e feche ambos os olhos repetidamente. Após a manobra, oftalmoplegia completa e nistagmo também podem ser vistos, embora menos frequentes. Quando a manifestação inicial de uma síndrome miastênica for de origem ocular, a hipótese de síndrome de Eaton-Lambert é virtualmente excluída.

Um  terço dos pacientes apresenta difculdade de mastigação e deglutição, podendo haver,  inclusive, emagrecimento  associado.  Regurgitação  nasal  de  líquidos  ou  sólidos  pode  resultar  do  acometimento  dos músculos  faríngeos e palatais. Caso haja  fraqueza concomitante da  língua, disartria e voz anasalada podem sobrevir. Embora menos frequente, a fraqueza facial pode ser detectada, ao se solicitar aos pacientes que fechem os olhos contra resistência. Eventualmente, podem apresentar um “sorriso canino”, por falência da musculatura do canto da boca e por retração labial. 

Fraqueza muscular dos membros e do pescoço é encontrada em até 30% dos pacientes, sendo que em apenas 3% o predomínio é distal. 

Ocasionalmente  os  pacientes  podem  apresentar-se  com  insufciência  respiratória  por  fraqueza diafragmática e de músculos respiratórios assessórios, confgurando crise miastênica. Uma maneira efcaz de avaliar disfunção respiratória à beira do leito é solicitar aos pacientes que contem em voz alta até 20 após uma inspiração máxima. Caso sejam  incapazes de  realizar  tal  tarefa sem  interromper para  respirar novamente, a capacidade vital forçada pode ser estimada em menos de 1 litro.

Sensibilidade e refexos usualmente são normais.
Estudo eletroneuromiográfco
Estimulação elétrica  repetitiva,  realizada durante eletromiografa, é o  teste de escolha para avaliação  de  pacientes  com  potencial  disfunção  da  junção  neuromuscular.
É método  diagnóstico mais resolutivo dentre os disponíveis para o diagnóstico de MG, variando a sensibilidade conforme o  segmento  anatômico  e  a  classe  de  doença. 
A  técnica  inicial  recomendada é a da estimulação  repetitiva a 3-4Hz. O  teste será positivo  (75% de sensibilidade) se houver decremento do potencial de ação muscular composto evocado > 10% quando comparados  o  primeiro  e  o  quarto  ou  quinto  estímulo.
Neuroconduções  sensitiva  e motora  são normais, podendo eventualmente a eletromiografa demonstrar um padrão miopático concomitante.
Caso o exame seja normal e ainda permaneça a suspeita diagnóstica, recomenda-se a realização de eletromiografa de fbra única, que apresenta uma sensibilidade de 99%, excluindo virtualmente MG caso sua análise seja normal.

O teste imunológico mais comumente utilizado para o diagnóstico de MG mede a quantidade de anticorpo antirreceptor de Ach marcado por alfa-bungarotoxina (pesquisa de anticorpo antimúsculo estriado). A sensibilidade do teste é de 50% na MG ocular e de 85% na MG generalizada.

Uma vez confrmado o diagnóstico, deve-se  investigar a ocorrência concomitante de outras doenças  frequentemente  associadas  a  MG.  Para  tal,  recomenda-se  a  realização  de  tomografa computadorizada de tórax para investigar aumento de volume do timo e planejar cirurgia se indicada.
Hemograma, função renal e hepática, eletrólitos, velocidade de eritrossedimentação, provas de função tireóidea e de atividade reumática são exames necessários para excluir outras doenças.

TRATAMENTO:
Crise Miastênica

A crise miastênica nada mais é do que uma situação de refratariedade aguda  à terapia utilizada que necessita de uma ação relativamente rápida pelos riscos envolvidos.
Nesta situação, a primeira recomendação é reduzir ou descontinuar a terapia anticolinesterásica básica, já que, em algumas situações, a crise colinérgica por excesso de medicamento pode mimetizar uma crise miastênica.
Como as demais opções  imunosupressoras  (prednisona, azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina)  levam um certo tempo para que surtam efeito clínico nos pacientes com MG (azatioprina, por exemplo, pode levar meses), a intervenção mais rápida em termos de início de ação é plasmaférese ou administração de imunoglobulina, por serem igualmente eficazes. 

Tratamento de Manutenção
Inicia-se o tratamento com inibidores da aceticolinesterase em doses padronizadas, estando reservado o uso de  imunossupressores para  casos  selecionados, geralmente para pacientes  com MG generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. Não há tempo de tratamento defnido, visto ser uma doença crônica e com sintomas muitas vezes futuantes. Assim, o controle da MG deve ser tentado com a menor dose necessária com vistas à suspensão do medicamento, se possível, conforme alívio dos sinais e sintomas referidos.

Inibidor da Acetilcolinesterase (Piridostigmina)
Piridostigmina  inibe  transitoriamente  o  catabolismo  da  Ach  pela  acetilcolinesterase,  aumentando  a quantidade e a duração deste neurotransmissor na fenda sináptica com consequente melhora da força muscular. 
Apesar de não haver estudos randomizados, duplo-cegos, contra placebo para piridostigmina padrão, sua efcácia no controle sintomático da MG está estabelecida por estudo com nível 4 de evidência.
Com efcácia similar à da piridostigmina padrão na melhora dos sintomas motores, piridostigmina de liberação controlada não oferece vantagens sobre a  forma padrão por  ter absorção  intestinal errática. Estaria indicada principalmente para pacientes com queixas de fraqueza incapacitante ao despertar. Nestes casos, ao invés do uso de medicamento de  liberação  lenta, recomenda-se ao paciente acordar 30 minutos mais cedo e tomar a piridostigmina padrão.

Esquema de administração: inicia-se piridostigmina em adultos na dose de 30-60 mg, por via oral, a cada 6 horas; em crianças, a dose inicial é de 1mg/kg. A dose deve ser gradualmente ajustada, se necessário, à medida que houver controle dos sintomas miastênicos e redução dos efeitos adversos. A maioria dos adultos necessita de 60-120 mg a cada 4-6 horas. 
Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores.
Monitorização: controle de efeitos adversos colinérgicos.
Apresentações disponíveis: comprimidos de 60 mg.

Prednisona
É  o  agente  imunossupressor  mais  comumente  utilizado  em  MG.  Ensaios  clínicos  randomizados, controlados,  duplo-cegos demonstram  sua eficácia  contra  a  doença  no  controle  dos  sintomas  e  na diminuição de exacerbações. É reservado para os casos refratários a piridostigmina. As diferentes posologias do glicocorticoide (uso diário, uso alternado ou em pulsoterapia) não parecem apresentar efcácias distintas.
No caso dos pacientes com  indicação de manutenção crônica de glicocorticoide, a associação de azatioprina parece contribuir para a redução do corticoide, diminuindo substancialmente a gama de seus efeitos adversos associados após 3 anos de seguimento.
Pulsoterapia intravenosa intermitente com metilprednisolona também foi sugerida como poupadora de glicocorticoide e de seus efeitos adversos.
No entanto, a ausência de ensaios a longo prazo (por mais de 3 anos) não permite a recomendação do uso da metilprednisolona de forma sistemática.  
Esquema de administração: duas estratégias são recomendadas – (1) iniciar com altas doses matinais diárias,  por  via  oral,  por  2  semanas  e,  a  seguir,  uso  alternado  até  o  controle  total  dos  sintomas. Após  este período, diminuir 5 mg a cada 2-3 semanas. Nesta  fase, caso haja recidiva, considerar associação com outro imunossupressor. Não existem ensaios clínicos randomizados comparando os demais imunossupressores entre si; (2)  iniciar com doses baixas (15-20 mg/dia) com aumento gradual (5 mg a cada 2-4 dias) até melhora dos sintomas. 

Em geral, o primeiro esquema é preferido nos casos moderados a graves; o segundo, nos casos generalizados  leves  ou  puramente  oculares  refratários.
Embora  ambos  os  esquemas  terapêuticos estejam associados à piora transitória da força muscular (10%-30% dos casos), este efeito adverso é minimizado pelo aumento gradual da dose da prednisona.
Benefícios esperados: melhora motora e aumento do tempo de remissão de doença.
Monitorização: controle de efeitos adversos.
Apresentações disponíveis: comprimidos de 5 e 20 mg.

Azatioprina
Azatioprina é provavelmente o segundo imunossupressor mais utilizado no tratamento de MG depois de prednisona.
Três ensaios clínicos controlados e randomizados comprovaram sua efcácia em 70% dos pacientes, isoladamente ou em associação com prednisona, não somente sobre os sintomas motores, mas  também como poupadora de glicocorticoide. Assim, seu uso é  indicado para pacientes glicocorticoiderresistentes ou com efeitos adversos  importantes ou que precisem reduzir a dose de prednisona.
Esquema de administração: em adultos,  iniciar com dose de 50 mg/dia, por via oral, com aumento gradual nos próximos 1-2 meses até 2-3 mg/kg/dia.
Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores e tempo de remissão, isoladamente ou em associação com glicocorticoide, e diminuição da dose de prednisona
Monitorização: hemograma e provas de função hepática a cada semana até a estabilização da dose; a partir daí, 1 vez por mês. Queda nos leucócitos totais (3.000-4.000/mm3) ou linfócitos ainda < 1.000/mm3 são indicadores de uma dose adequada.
Azatioprina deve ser suspensa se os leucócitos diminuírem até 2.500/mm3 ou o número absoluto de neutróflos estiver <1.000/mm3.
Apresentação disponível: comprimidos de 50 mg.

Ciclosporina
Ciclosporina  é  reservada  para  pacientes  com  MG  generalizada  que  não  responderam adequadamente à corticoterapia, à azatioprina e à associação das duas.
Trata-se de um imunossupressor de ação mais rápida do que a azatioprina (2-3 meses), com efeito primariamente sobre a  imunidade celular.
Dois  importantes  ensaios  clínicos  randomizados,  controlados  contra  placebo  avaliaram a eficácia  e  a  tolerância  da  ciclosporina  em  pacientes  com MG  generalizada em  12 e 18 meses respectivamente,  com  resultados  encorajadores. No  entanto,  aproximadamente  25%  dos  pacientes desenvolvem  toxicidade  renal,  o  que  limita  seu  uso mais  amplo.  Está,  então,  contraindicada  para pacientes com mais de 50 anos com hipertensão arterial sistêmica preexistente ou creatinina sérica basal acima de 1 mg/dl do valor normal.
Não existem ensaios clínicos que comparem ciclosporina com outros imunossupressores. Outro desfecho importante melhor avaliado por Ciafaloni e cols. foi seu efeito poupador de glicocorticoide, tendo sido observado que 95% dos pacientes são capazes de diminuir ou mesmo descontinuar a prednisona após o início da ciclosporina. Uma metanálise recente concluiu que há efeitos benéfcos da ciclosporina em monoterapia ou associada ao glicocorticoide.
Esquema de administração: iniciar com 3-4 mg/kg/dia, por via oral, dividos em 2 doses, com aumento gradual de 6 mg/kg/dia conforme necessário para o controle dos sintomas. Após a obtenção da melhora máxima, diminuir a dose ao longo de meses até a mínima tolerável.
Benefícios esperados: efeito poupador de glicocorticoide e melhora motora.
Monitorização: manter o nível sérico entre 50-150 ng/ml. Este parâmetro bem como a pressão arterial, eletrólitos e a função renal devem ser monitorizados periodicamente. Ajustes de doses devem ser feitos sempre que os níveis séricos forem > 150 ng/ml ou se a creatinina for > 150% do valor basal.
Apresentações disponíveis: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e solução oral de 100 mg/ml

Ciclofosfamida
Trata-se  de  um  agente  alquilante  com  propriedades  imunossupressoras  com  efeito  primordial  sobre linfócitos  B  amplamente  utilizado  em  distúrbios  autoimunes.
Recomenda-se  o  uso  deste  imunossupressor apenas para casos de refratariedade aos medicamentos anteriores. Seu uso é limitado por seus efeitos adversos, tais como desconforto gastrointestinal, toxicidade medular óssea, alopecia, cistite hemorrágica, teratogenicidade, esterilidade,  risco  aumentado  de  infecções  oportunistas  e  malignidade.
Além  disto,  há  apenas  um  estudo controlado,  randomizado,  duplo-cego,  contra  placebo,  a  comprovar  sua  efcácia  através  de  pulsos mensais por 12 meses, relativamente aos sintomas motores e à diminuição da dose de glicocorticoide necessária. No entanto, além da amostra reduzida, o tempo de seguimento (12 meses) foi insufciente para avaliar a ocorrência de efeitos adversos signifcativos. Metanálise  recente concluiu que há efeitos benéfcos da ciclofosfamida em monoterapia ou associada ao glicocorticoide.
Esquema de administração: pulsoterapia  intravenosa mensal com 500 mg/m2 de superfície corporal por 12 meses
Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores e diminuição de dose dos glicocorticoides
Monitorização: controle dos efeitos adversos
Apresentações disponíveis: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg

Imunoglobulina Humana
As primeiras descrições do uso da imunoglobulina humana intravenosa (IGIV) para MG foram publicadas em 1984.
Desde então, vários estudos não controlados  têm demonstrado sua efcácia, especialmente nas formas agudas da doença, mas também para casos de MG refratária como terapia de manutenção por pelo menos 1 ano.
Um grande ensaio randomizado e controlado, com 87 pacientes refratários ao imunossupressor, concluiu  que  a  IGIV  é  tão  efcaz  quanto  a  plasmaférese, mas  apresenta menor  índice  de  efeitos  adversos.
Dois ensaios clínicos randomizados e controlados avaliaram o papel da IGIV nas situações crônicas de leves a moderadas: o de Wolfe e cols., que foi interrompido pela falta de disponibilidade do fármaco no mercado, e, mais recentemente, o de Gajdos e cols.
Neste último, após analisarem 173 pacientes, os autores não encontraram diferenças signifcativas entre as doses de 1 e 2 g/kg. Dalakas e cols. preconizam que o uso da IG IV humana se justifca na falta da plasmaférese, em casos refratários à terapia imunossupressora e na preparação de um paciente com  importante  fraqueza para  timectomia. No entanto, apesar da efcácia bem estabelecida da  IG IV na fase aguda, dados provenientes de estudos randomizados são ainda insufcientes para aceitar ou refutar seu papel na MG como terapia de manutenção com desfechos a longo prazo.
Esquema de administração: a melhor evidência da efcácia da IGIV na MG utilizou a dose de 1 g/kg de peso por 3 dias consecutivos, sendo esta a dose recomendada por este protocolo.
Benefícios esperados: melhora  funcional na classifcação de Osserman e Genkins a curto prazo em casos de MG refratária a outros imunossupressores.
Monitorização: avaliação periódica da função renal, especialmente em pacientes diabéticos; controle de IgA previamente à infusão para avaliação do risco de anaflaxia. O uso da IGIV, entendido como mais simples do
que a plasmaférese, está associado com menos de 5% de efeitos adversos leves e autolimitados.
Apresentações disponíveis: ampolas com 0,5 g, 1 g, 2,5 g, 3 g, 5 g e 6 g

Plasmaférese
Existem várias séries de casos demonstrando claro benefício a curto prazo da plasmaférese na MG,  tanto  clinicamente  quanto  na  diminuição  dos  títulos  de  anticorpos  antirreceptores  de Ach.
Não há ensaios clínicos controlados e randomizados que determinem se a plasmaférese é superior à administração de imunoglobulina; existem apenas indícios de que sejam igualmente efcazes.
Assim, em casos de exacerbação clínica com risco de vida, a plasmaférese deve ser considerada da mesma forma que a imunoglobulina, se esta última estiver contraindicada ou não for disponível.
Esquema de administração: não há consenso sobre a posologia mais efcaz da plasmaférese no tratamento da MG refratária.
Em geral, realiza-se troca de 2-3 litros de plasma 3 vezes por semana até que a força muscular esteja signifcativamente restituída (em geral pelo menos 5-6 trocas no total).
Melhora funcional é detectada após 2-4 trocas. Pacientes devem iniciar o uso de imunossupressores concomitantemente devido à  transitoriedade dos efeitos da plasmaférese  sobre a  função muscular.
Em  razão  dos  efeitos  adversos  (trombose,  trombofebite,  infecção,  instabilidade  cardiovascular), a plasmaférese é limitada a situações de crise miastênica.
Benefícios esperados: melhora da função motora a curto prazo, não especifcamente da crise miastênica.   
Monitorização: exame vascular periférico, cardíaco e controle de infecções.

Timectomia
Timectomia está indicada para pacientes com timoma. No entanto, o papel deste procedimento em pacientes com MG sem a presença de timoma é incerto. Uma revisão de 21 estudos controlados e não randomizados concluiu que pacientes com MG sem timoma que serão submetidos à timectomia têm chance 1,7 vez maior de melhora clínica, 1,6 vez de se  tornarem assintomáticos e 2 vezes de remissão espontânea sem medicamento. No entanto, todos os estudos revisados apresentavam sérios problemas metodológicos, tais como não randomização, desfechos indefnidos e ausência de controle para importantes variáveis, como sexo, idade, técnicas cirúrgicas, tempo e gravidade de doença. Assim, timectomia é considerada uma “opção contribuidora” para o aumento da probabilidade de melhora ou remissão de MG não  timomatosa, em pacientes entre a adolescência e os 60 anos de  idade. Em função da carência de evidência epidemiológica,  tal prática, portanto, não pode ser  recomendada a todos os pacientes com MG, exceto nos casos de timoma.

RESUMO

A doença pode manifestar-se em qualquer idade, mas acomete mais as mulheres do que os homens, entre 20 e 35 anos. Depois dos 60 anos, essa relação se inverte.Há duas formas de miastenia: a autoimune, ou adquirida, e a congênita. Na auto-imune, a resposta imunológica se volta contra os componentes da placa motora responsável pela transmissão do estímulo nervoso que faz o músculo contrair. Na congênita, os anticorpos produzidos pela mãe passam pela placenta e atingem o feto.

Não se conhecem as causas da miastenia gravis. Em alguns pacientes, há relação entre a doença e tumores do timo, uma glândula ligada ao sistema imunológico e que produz anticorpos.